10 ژوئن ۲۰۲۶ - در یک مرور اخیر که در مجله تحقیقات بالینی منتشر شد، محققان مطالعاتی را در مورد درمانهای اصلاحکننده بیماری نوظهور برای دیابت نوع ۱ (T1D) که هدف آنها حفظ توده سلولهای بتای درونزا و ترویج یا گسترش فعال تحمل ایمونولوژیکی است، ترکیب کردند و در نتیجه یک مکمل اصلاحکننده بیماری را برای درمان جایگزین انسولین مرسوم برای کنترل قند خون پیشنهاد کردند.
در این مرور علمی، گذار بالینی به سمت درمانهای اصلاحکننده بیماری را بررسی و دادههای کارآزمایی بالینی در کنار مولکولهای کوچک محافظتکننده سلولی جدید برای سلولهای بتا ارزیابی شد. یافتههای این مرور نشان داد که مسدود کردن شبکههای التهابی و استرس سلولی موازی ممکن است یک مسیر بالینی مناسب به سمت مزایای متابولیکی پایدارتر ارائه دهد و به طور بالقوه با ارائه ی درمان شخصیسازی شده برای بیماران مبتلا به T1D، آیندهی این بیماری متحول کند.
پیشینه درمان دیابت نوع ۱
از زمان کشف انسولین بیش از یک قرن پیش، مدیریت دیابت نوع ۱ (T1D) عمدتاً به تزریق انسولین خارجی برای جبران از دست دادن سلولهای بتای ترشحکننده انسولین داخلی بیمار متکی بوده است.
با این حال، مطالعات طولانیمدت نشان میدهد که کمتر از ۲۵ درصد از افراد مبتلا به T1D به طور مداوم با استفاده از روشهای استاندارد مانند نظارت مداوم بر گلوکز و الگوریتمهای تحویل خودکار، به اهداف گلیسمی توصیهشده، دست مییابند. در عوض، اکثر بیماران در معرض خطرات هیپوگلیسمی شدید و عوارض عروقی چند عضوی قرار دارند.
این محدودیتهای طولانیمدت، نیاز به استراتژیهای درمانی را که سیر بیماری زمینهای را اصلاح میکنند، به جای استفاده از تزریق انسولین برای جبران علائم، برجسته کرده است.
مطالعات طولی تاریخچه طبیعی، پیشرفتT1D را در یک پیوستار پیش از علامتدار شدن تعریف کردهاند که به سه مرحله متابولیکی تقسیم میشود. مرحله ۱با وجود دو یا چند آنتیبادی خودایمنی جزایر لانگرهانس با تحمل گلوکز طبیعی مشخص میشود؛ مرحله ۲عدم تحمل گلوکز قابل اثبات را نشان میدهد؛ و مرحله ۳ نشاندهنده جبران متابولیک صریح مطابق با آستانههای تشخیصی بالینی استاندارد است.
نکته قابل توجه این است که میانگین زمان پیشرفت از مرحله ۲به مرحله ۳تقریباً ۲سال است، و اختلال اساسی سلولهای بتا حداقل ۵سال قبل از تشخیص بالینی به طور مداوم قابل اندازهگیری است، که یک بازه زمانی بحرانی را برجسته میکند که میتواند برای به تأخیر انداختن پیشرفت یا تغییر مسیر بیماری مورد استفاده قرار گیرد.
دامنه بررسیT1D اصلاحکننده بیماری
در مرور حاضر، محققان دادههای مدلهای حیوانی پیشبالینی، ردههای سلولی انسانی و شبکههای بالینی چند مرکزی را با تمرکز بر مکانیسمهای نوظهوری که ممکن است پیشرفتT1D را به تأخیر بیاندازند یا متوقف کنند، ادغام نمودند.
متدولوژی این مرور علمی به دنبال مقایسه یافتههای تاریخی در موشهای دیابتی غیرچاق (NOD) بود که با التهاب پانکراس قوی و تحت سلطه سلولهایCD4+T مشخص میشوند، با تجزیه و تحلیل مستقیم بافتهای پانکراس انسان از برنامههای اهدای عضو.
قابل توجه است که دادههای مشتقشده از انسان،insulitis خفیفتری را نشان داد که تحت سلطه سلولهایCD8+T بود، که تفاوتهای ساختاری بین جوندگان و انسانها را نشان میدهد و تأکید میکند که شواهد تاریخی از سیستمهای NOD ممکن است به طور مستقیم برای بیماران انسانی قابل ترجمه نباشد.
در این مرور علمی، محققان اثربخشی آزمایشهای بالینی مختلف فازII و فازIII را با تمرکز بر نقاط پایانی بالینی اصلی، به ویژه حفظ پپتید C، یک نشانگر زیستی معتبر از عملکرد سلولهای بتای درونزا، در کنار نیاز به انسولین و سطح هموگلوبین گلیکوزیله (HbA1c)، ارزیابی کردند. این چارچوب، آنها را قادر ساخت تا روشن کنند که چگونه عوامل درمانی خاص برای مختل کردن چرخه مخرب بین سیستمهای غدد درونریز و ایمنی طراحی میشوند.
یافتههای حفاظت از سلولهای بتا و تپلیزوماب
این مرور، تأیید نظارتی تپلیزوماب، یک آنتیبادی مونوکلونال ضد CD3 که یک سیگنال آگونیست جزئی را به سلولهای T منتقل میکند، به عنوان یک نقطه عطف مهم در درمان دیابت نوع 1 را برجسته نمود.
در یک کارآزمایی بالینی بر روی بیماران پرخطر مرحله 2، مشخص شد که یک دوره 14 روزه تپلیزوماب، تشخیص بالینی مرحله 3 را به طور متوسط 24 تا 48 ماه به تأخیر می اندازد و حداکثر 60 ماه در تجزیه و تحلیلهای پیگیری این مرحله به تأخیر می افتد. این مزایا به تپلیزوماب که باعث ایجاد فنوتیپ «خستگی نسبی» در سلولهای مخربT CD8+ میشود، نسبت داده شد.
علاوه بر این، درمانهایی که مسیرهای استرس ذاتی سلولهای بتا را هدف قرار میدهند، نویدبخش بودهاند. یک رژیم ۲۶هفتهای از ایماتینیب، یک مهارکننده همولوگ آنکوژن ویروسی لوسمی موشی(Abl) Abelson، نشان داد که پپتید C را در طول درمان بهبود میبخشد، اگرچه این اثر تا ۲۴ماه پایدار نبود.
با این حال، ارزیابیهای ایمنی نشان داد که ۷۱ درصد از شرکتکنندگان تحت درمان، در مقایسه با ۵۹ درصد در گروه دارونما، عوارض جانبی درجه ۲ یا بدتر را تجربه کردند، که نشان دهنده نیاز به توسعه بیشتر متمرکز بر ایمنی قبل از تعمیم گستردهتر این مزایا است.
وراپامیل، مسدودکننده کانال کلسیم، نیز در کارآزماییهای کودکان شامل کودکان و نوجوانان ۸ تا ۱۷ ساله، با مهار بیان پروتئین تعاملکننده با تیوردوکسین (TXNIP)، حفظ پپتید C را به میزان متوسطی انجام داد. با این حال، این دارو نتوانست در یک گروه بزرگسال، مزیت بالینی قابل توجهی نشان دهد و عدم وجود سیگنال فارماکودینامیک TXNIPدر گردش، تفسیر مکانیسم را پیچیده کرد.
علاوه بر این، درمانهایی که سیتوکینهای التهابی و سیگنالینگ سیتوکین را هدف قرار میدهند، دادههای قابل توجهی به همراه داشتهاند: یک کارآزمایی فاز IIبا داروی گولیموماب- یک آنتیبادی مونوکلونال فاکتور نکروز تومور آلفا (anti-TNF-α)-بر روی 84 نفر، و یک کارآزمایی با داروی باریسیتینیب- یک مهارکننده ی جانوس کیناز 1و2(JAK) بر روی 91 نفر نشان داد که هر دو درمان پاسخهای پپتید Cرا حفظ کرده و کاهش نیاز به انسولین خارجی را موجب می شوند.
مفاهیم درمان ترکیبی T1D
مرور حاضر نشان میدهد که در حالی که تکدرمانیها تأخیرهای موقتی در کاهش متابولیک ایجاد میکنند، هنوز معکوس شدن دائمی آسیبشناسی خودایمنی را نشان ندادهاند. دادهها قویاً نشان میدهند که ایجاد بهبودی متابولیک طولانیمدت، نیازمند رژیمهای درمانی متوالی یا ترکیبی است. یک مثال بارز، مطالعهی در حال انجام TrialNetاست که آنتیبادی ریتوکسیمابِ تخریبکنندهی سلولهای Bضد CD20 را با مسدودکنندهی کمکتحریکی آباتاسپت جفت میکند تا بهطور سیستماتیک فعالسازی مجدد سلولهای T تطبیقی را مختل کند. در نتیجه، نویسندگان توصیه کردند که چارچوبهای غربالگری آینده توسط شیوههای مراقبتهای اولیهی گسترده اتخاذ شوند. شناسایی پیشگیرانهی افراد در مراحل ۱ و ۲، امکان انجام درمان را قبل از کاهش قابل توجه سلولهای بتا فراهم میکند و در نتیجه بهطور بالقوه مسیر بیماری را تغییر میدهد.
منبع:
https://www.news-medical.net/news/20260518/New-therapies-could-help-type-1-diabetes-care-move-beyond-insulin-alone.aspx